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RNA疫苗——冠狀病毒疫苗中的

 更新時間:2020-03-19 點擊量:2550

由于發展途徑迅速,有幾個小組已經準備好或接近測試潛在的SARS-CoV-2疫苗

開發針對COVID-19的治療方法的競賽正在進行。雖然短期的重點是抗病du藥物和治療感染者的藥物,但疫苗是終目標。

吉利德的試驗性抗病du藥物remdesivir正在進行臨床試驗,該藥物模仿腺苷核苷酸并干擾病毒RNA復制。它初是為了治療埃博拉病毒而研發的,并已在由冠狀病毒引起的中東呼吸綜合征(MERS)和嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的動物模型中顯示出了希望。吉利德的一項試驗有400名參與者,包括接受5天或10天治療的嚴重Covid-19患者。中國也在進行試驗。

中國還批準羅氏抗炎抗體Actemra (tocilizumab)用于治療嚴重肺部損傷和白細胞介素6水平高的冠狀病毒患者。

 

 

在疫苗方面,RNA疫苗處于ling先地位,因為它們特別適合于快速發展。雖然還沒有RNA疫苗獲得批準,但大流行的威脅是加速其進展的巨大動力。2月下旬,生物技術公司Moderna向美國國立衛生研究院(NIH)發送了SARS-CoV-2mRNA疫苗,用于*人體臨床試驗。

RNA疫苗由信使RNA鏈組成。它們被注射到體內,通常是脂質納米顆粒包裹。它們與細胞融合。一旦進入細胞,RNA序列被核糖體翻譯成蛋白質或蛋白質的一部分。英國倫敦帝國理工學院(Imperial College London)的病毒學家Robin Shattock說:"你需要的不是在工廠里生成蛋白質,然后對它們進行提純,而是讓肌肉來完成這項工作,自己制造蛋白質。"

RNA可以被大量合成,超過了用活的微生物或重組蛋白生產疫苗的速度。Shattock說:"對于傳統疫苗,你可能想要在細胞培養中培養出一種病毒,并產生數百或數千升。RNA是簡單。你可以通過合成過程生產它,這就是為什么它對爆發性病原體特別有吸引力。"

 

沒有經過許可的RNA可以以幾千萬或幾億的劑量生產。但基礎設施需要建設

 

總部位于德國的信使RNA疫苗專業公司CureVac也計劃在初夏開始針對SARS-CoV-2的臨床試驗。第三家公司德國BioNTech表示,它已經開始了一種疫苗的臨床前研究。

 

CureVac2008年進行了shoumRNA疫苗試驗,并在Tubingen擁有三個生產設施,其中一個可以生產10 g批次的mRNA,足以生產數千劑疫苗。在狂犬病mRNA疫苗的臨床試驗中,該公司發現1g mRNA足以誘發保護性免疫反應。CureVac的董事長兼聯合創始人Ingmar Hoerr說:"在肌肉注射幾天后,你就會看到機體產生足夠的抗體來保護人們免受狂犬病的侵害。"該公司的狂犬病試驗始于2015年,是shou個針對傳染病的mRNA疫苗。如果成功,它可能會導致狂犬病疫苗的療程只需要一次或者兩次注射,副作用比目前的選擇更少。

CureVac公司表示,到今年夏天,他們可以生產1000萬劑冠狀病毒疫苗。如果我們需要10億劑,這是可能的。Hoerr自信地說。

 

該公司正在測試一種新型冠狀病毒疫苗的10個不同版本。每一種版本都使用未經修飾的RNA序列,但使用各種技巧使RNA更穩定,并調整人的免疫反應。Hoerr說:"我們可以在RNA中加入危險信號,這將吸引免疫細胞。"

 

免疫反應

研制有效疫苗的關鍵是讓免疫系統將病毒識別為外來病原體。一種方法是樹突狀免疫細胞在其表面表達來自疫苗的抗原蛋白。以蛋白質為基礎的疫苗,細胞吸收蛋白質并將其呈現,而RNA疫苗,則吸收mRNA,然后制造并呈現已編碼的抗原蛋白。美國賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的免疫學家Drew Weissman說,細胞內產生的蛋白質似乎能提供更好的抗原表達。這刺激了T細胞和產生抗體的B細胞,以及長壽命記憶細胞的形成。

抗體能很好地阻止病毒感染細胞,而某些T細胞尤其能殺死已經感染的細胞。Hoerr說:"如果你想要一種真正有效的病毒疫苗,你必須吸引T細胞。"

這是一場比賽,但這是一場對抗病毒的比賽,而不是互相對抗

WeissmanmRNA疫苗的之一。大約10年前,他和Katalin Karko開發了ModernaBioNTech授權的mRNA疫苗技術。Karko現在就職于BioNTech,專注于癌癥和罕見疾病,但仍與Weissman合作研究傳染病。

Weissman計劃開始兩種針對HIVmRNA疫苗的臨床試驗,一種針對流感,另一種針對生殖器皰疹。其中一個公司是BioNTech,其他的由NIH支持。流感疫苗是zui的。人們希望這將是一種通用的流感疫苗,能夠在流感病毒多年變異時對其產生保護作用,并將少達到75%的保護作用,而目前的疫苗只能達到30%40%

 

疫苗生產線

許多BioNTechRNA候選疫苗都是針對癌癥的。它正在對多種實體腫瘤進行臨床試驗。該公司正在與輝瑞公司就流感疫苗、與比爾及梅林達·蓋茨基金會就艾滋病毒和結核病疫苗開展合作。該公司shou席運營官Sean Marett估計,BioNTechmRNA流感疫苗從病毒序列釋放后可能需要數周時間就能制成并上市,而目前基于蛋白質的疫苗需要56個月的時間。他補充道:"我們內部確實有一個冠狀病毒臨床前項目。"

 

與此同時,Moderna的產品線還包括寨卡病毒、呼吸道合胞體病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr)病毒和巨細胞病毒的疫苗。它獲得了流行病防備創新聯盟的資助,以推進其新型冠狀病毒疫苗的研制。

在帝國理工學院,當中國科學家發布冠狀病毒序列時,Shattock急切地下載了它。他用它來給刺突蛋白的RNA排序。Shattock說:"我們在兩周內就完成了RNA疫苗的模板。研制疫苗的正常周期是兩年。"

他使用了一種帶有HIV主鏈的假病毒來測試他的RNA序列是否能產生足夠的抗體來阻止病毒的進入。他從老鼠身上開始研究,希望在幾周內得到結果。他解釋說:"我們的策略是對所有的突刺蛋白進行編碼,但其他人正在對其中的部分進行編碼。未來幾周,當人們開始從動物模型中獲取數據時,我們將知道哪種策略是zui好的。"

由于迄今為止大多數RNA疫苗的開發都是針對癌癥和罕見疾病的*個性化治療,因此主要是小劑量的生產。Shattock說,"是經濟因素把它推向了那個方向。目前還沒有獲得許可的RNA以數千萬或數億劑的劑量被制造出來。需要建設基礎設施。COVID-19的爆發可能為這些設施的開發提供刺激。"

Shattock推測,兩到三種RNA疫苗終將被用于針對SARS-CoV-2的大型試驗。他說,這是一場比賽,不過是對抗病毒的比賽,而不是互相對抗。有些人會更快,但我不認為會有很大的差別。可能會有一些罕見的副作用,早期測試不會發現。

根據COVID-19的社會影響,監管機構可能不得不考慮一種快速的流程,以便更快地將mRNA疫苗提供給人們。否則,一種疫苗可能在兩年內得不到批準,而mRNA疫苗可能再次靠邊站,等待下一次大爆發。